乙肝妈妈在抗病毒治疗中怀孕了，孩子还能要吗？
作者:深圳市第三人民医院肝病二科王方
在解答这个问题之前,我们先来看看妊娠期药物安全性方面的一些常识。
2015年之前,美国的食品与药品管理局(FDA)根据药物在妊娠期间的安全性程度将药品分为5个等级,分别是:
A级:药物上市前的动物实验和临床应用中观察均未发现对于胚胎有危害;
B级:在动物实验中未观察对于胚胎有危害,但是临床上尚未证实对于胎儿的安全性;
C级:仅在动物实验证实对于胚胎有致畸或损伤作用,但对于人类缺乏相应的资料证实;
D级:临床上已经有资料证实对于人胚胎不安全,但是该药物在临床上对于孕妇的疗效肯定又没有安全的药物可以取代,应权衡利弊后使用;
X级:明确证实对于胚胎有危害,妊娠期禁用。
实际上,A级的药物只占0.7%,动物实验中无胚胎危害的药物被归为B级,大多数药物被归为C级。
因为药物在临床上市前,动物实验所用的剂量往往是上市后临床应用剂量的几十倍甚至是上百倍,动物实验的结果并不能说明对于人类也是一样的,妊娠C级药物并不意味着在妊娠期间不能使用。FDA指出,医生、孕产妇和家属往往过高估计了药物对于妊娠期胎儿发育的危害性。如果评估后药物的益处大于对于孕妇的风险是可以使用的。
近年来,对于药物妊娠期安全性的分级引发了很多的争议,认为这种划分不太合理,可能引发医生、孕妇及其家属对于药物的误解,所以自2016年以后,美国FDA已经对于新上市的药物妊娠安全性不再做等级划分,而仅仅是在将动物或人类妊娠期用药的结果或数据写在说明书中供医生参考使用。
临床上的抗乙肝病毒药物有两种类型:口服的抗病毒药物和注射用的干扰素类。随着时间的推移,一些临床使用副作用大、抗病毒效果差、容易耐药的口服抗病毒药物,逐渐被副作用小、疗效好、耐药发生率低的药物所取代。
目前,国内外的指南推荐的口服一线抗病毒药物有三种:恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦酯,注射剂有聚乙二醇干扰素类。
下面,我结合我们国家最新版的乙肝防治指南,来为乙肝妈妈们逐一介绍一下这几个抗病毒药物的妊娠安全性问题:
1、恩替卡韦(ETV)
恩替卡韦是最早上市(2015年)的一线口服抗乙肝病毒药物,在上市时被美国FDA划分为妊娠C级药物,不建议在妊娠期使用。
之所以被列为C级药物,是因为在上市前的动物实验中,在大剂量(大于人体剂量的几十倍)时,观察到恩替卡韦对于某些动物的胚胎发育有一定的危害;在剂量至人体剂量的3倍至40倍时,小鼠肺部肿瘤的发生率增加。
目前,恩替卡韦在临床应用已经有10多年的历史了,是临床应用最广泛的抗乙肝病毒的药物,临床上并未发现其对于妊娠不良反应的案例,也未见有明确的对于胎儿发育有危害的文献报道。我们国家的2019年更新发布的最新版《慢性乙型肝炎防治指南》中明确规定,孕妇在抗病毒治疗期间意外怀孕的,若正在使用恩替卡韦治疗,可不终止妊娠,建议更换为富马酸替诺福韦后继续治疗。
2、富马酸替诺福韦酯(TDF)
富马酸替诺福韦酯是在2008年上市的,至今在临床应用已达10余年。在TDF上市前的动物实验中发现,在大于人体几十倍的剂量时也会发现对于动物胚胎发育的影响,由于缺乏人类妊娠安全性的数据,所以上市时被美国FDA划分为妊娠B级药物。
因为TDF最早是被用于治疗艾滋病的药物,临床实践中已经有大量的艾滋病孕妇应用安全性的数据,发现对于妊娠是安全的。现有大量的应用于乙肝孕妇的资料,也证实对于胎儿的发育是安全的。而且因为服用TDF时,乳汁中的含量极少(只相当于治疗剂量的0.03%),而且乳汁中TDF的生物利用度极低,所以乳汁中如此微量的TDF含量,对于新生儿生长发育的影响几乎可以忽略不计。目前,TDF被国内外指南推荐为妊娠期首选的抗乙肝病毒的药物,在妊娠前、妊娠中和妊娠后均可以使用,并且乙肝妈妈在服药的情况下可以哺乳。
3、丙酚替诺福韦酯(TAF)
TAF是2016年上市的,相对于恩替卡韦和富马酸替诺福韦而言,TAF上市时间比较晚。因为TDF和TAF在体内均分解为替诺福韦(TFV)以发挥作用,所以,上市前的生殖毒性动物实验都是用TDF做的。因TAF的剂量比TDF小得多,所以安全性更加好。
2021年底,来自郑州大学第一附属医院等机构的研究者进行了一项多中心前瞻性研究,评估了TAF治疗103例慢乙肝孕妇、阻断HBV母婴传播的疗效和安全性,结果显示:对于活动性慢性乙型肝炎孕妇及其婴儿,在整个妊娠期间或妊娠早期开始给予TAF是安全有效的。所以,TAF也将会成为一个妊娠期安全性比较好的药物。
4、聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)
聚乙二醇干扰素于2005年上市至今,上市前的动物实验发现有生殖毒性,所以禁用于孕妇。我国2019版的《慢性乙型肝炎防治指南》中写道:“对于有抗病毒治疗适应证者,可在妊娠前应用Peg-IFN治疗,以期在妊娠前6个月内完成治疗,在治疗期间应采取可靠的避孕措施”。
根据有限的文献报道,干扰素的妊娠危害主要是流产、胎儿发育迟缓、低体重儿等,但是没有致畸的报道,所以,我国的指南也同时指出:“若孕妇在使用Peg-IFN抗病毒治疗期间意外妊娠,建议向孕妇及家属充分告知风险,由其决定是否继续妊娠,若继续妊娠则要换用TDF治疗。”美国和欧洲的指南意见也是相似的,建议换药,没有建议终止妊娠。
所以,对于年龄较大的孕妇,在这种情况下,要充分考虑到患者的生育年龄、流产风险和流产对于将来生育的影响,权衡利弊后再决定是否终止妊娠。
5、其它的抗病毒药物
其他的抗病毒药物,包括既往使用的拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和普通干扰素。
拉米夫定和替比夫定在既往被美国FDA划分为妊娠B级药物,临床实践中也发现妊娠期使用是安全的;阿德福韦酯的妊娠安全性资料比较少,有个案报道妊娠期使用时,没有发现对于胎儿生长发育方面的影响;普通干扰素的妊娠期安全性同聚乙二醇干扰素。这些药物因为其疗效、副作用和耐药性方面存在这样那样的问题,目前不作为一线抗病毒药物推荐。
如上所述,抗乙肝病毒药物对于乙肝妈妈影响并非大家想象得那么严重,对于乙肝爸爸的影响就更小了。所以,乙肝妈妈和乙肝爸爸们,不必太担心抗病毒药物对于胎儿的安全性,最重要的是在妊娠前找专科医师来检查评估,需要时及时进行安全有效的干预,以阻断乙肝病毒母婴垂直传播的发生,避免将乙肝病毒传递给下一代。
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